潜在杀手HIV相关隐球菌性脑膜炎

隐球菌病是由隐球菌引起的机会性感染，与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)密切相关。隐球菌属包括17个种和18个变种，其中新生隐球菌是本病最主要的病原菌。

隐球菌性脑膜炎（cryptococcalmeningitis，CM）是HIV感染患者住院和死亡的重要原因。CM在HIV/AIDS人群中的死亡率仍高达30%。CM的治疗手段一般包括抗真菌、抗病毒（HIV）治疗和降低颅内压。

易感染隐球菌病的人群包括：

HIV阳性者

实体器官移植受者

特发性CD4淋巴细胞减少症

单核细胞减少症

自身免疫性疾病伴粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子自身抗体

使用一些靶向免疫信号通路的小分子激酶抑制剂

HIV阳性患者中CM的诊断

印度墨汁染色和培养是CM的可靠诊断工具，但阳性率在很大程度上受到标本采样的影响，等待培养结果的时间较长不利于快速诊断。因此，CM的诊断常需要其他辅助信息，如中枢神经系统症状和体征及隐球菌抗原(CrAg)检测试验的结果。

与非HIV感染者相比，CM合并HIV感染者的潜伏期较短，真菌负荷较高。此外，HIV相关CM更常见脑实质病变，播散性感染的几率更高，但昏迷、癫痫发作和脑积水等神经系统并发症较轻。HIV感染者由于免疫应答受损，导致CM症状不明显，可能导致延迟诊治，升高神经系统后遗症的风险。

为缩短确诊时间，最新的WHO指南将CD4细胞计数个/μL的HIV阳性成人作为筛查人群，根据隐球菌抗原滴度预先启动抗真菌治疗。

出于CrAg检测的准确性和操作简便性，WHO于年推荐采用侧流免疫层析法（LFIA）检测隐球菌多糖抗原，对患者的脑脊液、血清或血浆进行筛查。在出现CM相关症状的患者中，使用LFA检测的血液样本可能比CSF样本更早呈阳性。

抗真菌治疗

到目前为止，最常采用的抗真菌治疗方案包括：诱导期（2周）、巩固期（8周）和维持期（二级预防，至少1年），但每个阶段的持续时间并不固定，而是根据CSF真菌培养和涂片的结果以及患者的临床状况确定。当抗逆转录病毒治疗期间HIV复制减少且CD4计数持续至少3个月/μL时，可结束维持治疗。表1列出了主流国际指南推荐的成人CM抗真菌治疗方案。

表1主流国际指南推荐的成人抗真菌治疗首选方案

5-FC，氟胞嘧啶；AmB-D，两性霉素B脱氧胆酸盐；FLU，氟康唑；L-AmB，两性霉素B脂质体

诱导期旨在尽快降低真菌负荷。如表1所示，通常推荐使用强效杀菌剂两性霉素B(AmB)进行诱导。最近的WHO指南更新了诱导治疗，即更短的AmB暴露、更高的AmB每日剂量和新添加的高剂量氟康唑(FLU)。

考虑到AmB的肾毒性，IDSA和EACS推荐采用L-AmB代替AmB‐D，但前者价格昂贵。中华医学会(CMA)制定的指南采用了不同的方式使AmB的毒性最小化：使用较低日剂量和较长疗程的AmB‐D，如此长的时长甚至消除了诱导期和巩固期之间的界限，见表1.

辅助治疗

辅助治疗主要分为两类：一类为免疫调节治疗，另一类为辅助抗真菌治疗，对应于CM感染病理过程中的两个方面。

表2CM的辅助治疗手段的分类汇总

分类

药物

作用机制和（或）相关证据

免疫调节治疗

IFN-γ1b

IFN‐γ刺激后隐球菌特异性巨噬细胞中的促炎基因可被激活并维持。基线脑脊液的IFN‐γ浓度与基线CSF真菌负荷呈负相关。

粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM‐CSF）

在一些病例中，具有抗GM‐CSF自身抗体的患者易发展为重度隐球菌病。

GM‐CSF可增强中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞的存活和活性。

糖皮质激素

由于RCT中地塞米松的不良反应及疗效问题，WHO和IDSA指南均不推荐系统和常规使用皮质类固醇进行CM治疗。

辅助抗真菌治疗

他莫西芬

他莫昔芬用于乳腺癌的内分泌治疗。

由于其体外和体内的抗真菌活性、脑组织内浓度高、价格可承受，越南学者牵头的一项II期试验选择其作为试验药物，在诱导过程中他莫西芬mg/d与AmB1mg/kg/d和FLUmg/d联合给药。主要终点是治疗2周后CSF中酵母菌的清除率（早期杀真菌活性）

抗病毒治疗

直接抗病毒治疗（ART）是HIV感染者的基础治疗。对于CM患者，及时给予ART与有效的抗真菌治疗协同加速真菌清除并降低复发风险。应注意抗病毒与抗真菌药物的相互作用，例如应密切监测AmB和替诺福韦的肾毒性、伏立康唑禁与大剂量利托那韦（蛋白酶抑制剂）合用。

合并CM感染的患者与其他HIV阳性患者的ART方案大致相同，争议主要集中在ART初治者的启动时机，主要指南建议延迟启动ART，但最佳持续时间尚不清楚：

WHO指南建议在抗真菌治疗后4-6周开始ART。美国传染病学会(IDSA)指南建议在启动时机上存在差异，但其基本思想都是在ART启动前实现真菌负荷降低，从而降低发生IRIS的风险。

颅内压升高的处理

颅内压（ICP）升高与生存率降低相关。ICP可表现为意识障碍、视物模糊、乳头水肿、下肢痉挛、脑膜刺激征等。但也有部分患者无明显症状，与AIDS患者的炎症反应降低有关。因此WHO指南指出，AIDS患者一旦怀疑CM，应反复接受腰椎穿刺以监测压力波动，并在ICP升高时行CSF引流。

腰椎穿刺是降低颅内压的主要选择。根据IDSA指南，出现颅内压升高体征或症状的患者可接受重复腰椎穿刺，直至压力恢复正常；对于不耐受反复腰椎穿刺或伴有持续性脑水肿的患者，可以选择CSF分流术（通过腰椎引流管或脑室切开术）或Ommaya储液囊植入术。

由于缺乏足够的支持性证据，不建议使用甘露醇和乙酰唑胺降低颅内压。CM患者病理学检查证实的额蛛网膜绒毛堵塞可能是CSF吸收减少的原因。因此，抽取CSF不仅在此时直接降低压力，而且从长远来看，通过改善自动调节功能直接降低ICP，而药物无法实现这一效果。

小结

HIV阳性患者的CM治疗主要包括抗真菌、抗病毒治疗和对症治疗。尽管ART能实现CD4计数的恢复，但免疫系统组分间的失衡仍是治愈CM的一大障碍。一方面，可以扩大和加强HIV患者CrAg的筛查早期预防CM。另一方面，我们仍然需要经济有效的抗菌药物和诱导治疗策略。尽管本文部分基于国际指南，但应尽可能采用个体化的治疗手段，减轻患者的经济负担，避免不良事件。

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