研究细菌性脑膜炎现状及其治疗药Lin

本文作者来为大家谈论一下细菌性脑膜炎现状及其治疗药Linezolid硅代仿制药开发。Linezolid的硫代仿制药Sutezolid已经进入二期临床阶段，用于治疗耐药性、敏感性肺结核，来看下详情。

细菌性脑膜炎是一种致命性的疾病，常会突发症状，甚至在数小时内导致患者死亡。据世界卫生组织（WHO）统计，细菌性脑膜炎每年感染人数在4亿人以上。曾在年，有研究人员对非洲14个国家的细菌性脑膜炎感染情况进行了统计分析。数据显示，当时确诊的例确诊病例中，有例在当年死亡，死亡率为10.6%。

　　

因为脑膜炎的致命性，往往需要在疾病发作之前使用广谱抗生素进行治疗。而抗生素的选择取决于感染的病原体种类，最常见的病原体有肺炎双球菌、脑膜炎奈瑟氏菌两种。现在常用头孢菌素、氨苄西林、万古霉素及利福平等药物来治疗细菌性脑膜炎。

　　

我们知道，我们的中枢神经系统受高选择性的血脑屏障（BBB）保护，该屏障控制着物质进入大脑。在正常情况下，血脑屏障可以阻止外界病原体感染机体。而一旦脑部被病原体感染，因为药物难以通过血脑屏障，治疗起来是非常困难的。因此，许多药物工作者都在致力于对已有药物进行改良，使其更便于穿过血脑屏障进入中枢神经系统。另外，药物耐药性的不断出现也是脑部感染治疗的问题所在。因此，在世界范围内对可以通过血脑屏障的亲脂性抗生素需求量巨大。

　　图一Linezolid及其硫代、硅代仿制药

　　

Linezolid是第一个用于临床的恶唑烷酮抗生素，其可以通过抑制核糖体蛋白合成来抑制细菌生长。其对革兰氏阳性菌具有广谱抗菌活性，而且对甲氧西林、万古霉素耐药的细菌也有效，因此自从年获批以来，其使用量在不断增加。但其用于中枢神经系统感染的治疗却少有报道，主要的原因是其血脑屏障透过性非常有限。因此，为了让Linezolid更多地用于中枢神经系统感染，对其进行改良，获得更高的血脑屏障透过性势在必行。

　　

Linezolid的硫代仿制药Sutezolid已经进入二期临床阶段，用于治疗耐药性、敏感性肺结核。而对各种药物采用硅代，对药物的药代动力学性质等方面进行改进是最近兴起来的一种热门药物仿制方法。该改良方法主要的作用是增加了药物的亲脂性。因此，硅代后的药物必然更容易透过血脑屏障。因此，在本次仿制中，印度第一三共制药公司的研究人员把吗啉环中的氧或硫用硅原子替代，得到了一系列的硅代药物。

　　图二

　　

如图二所示，对于硅代产物的合成采用了硅二烯1a、1b为起始原料。经过一系列反应得到了药物前提6a、6b及6c（图二）。然后采用了多种策略获得了如图三所示的数种化合物。

　　图三

　　

接下来，研究人员对图三中所有化合物进行了药效测试。结果显示，在芳环上引入F原子有助于药物活性的提高，而在硅上引入苯环、或者把酰胺键替换成氧（10a-10c）、三氮唑（11a-11b）则会导致药物活性下降甚至失活。在这些化合物中，7a、7c及9a显示了较好的活性，其中7a的活性最好。因此，研究人员对该三个药物血脑屏障透过性等性质重点进行了研究。结果如图四所示，改良后的药物血脑屏障透过性有明显提高。

　　图四

　　

总的来说，本次仿制研究，成功得到了Linezolid的多个硅代产物，并发现了7a、7c及9a三个颇具开发潜力的新型药物分子。研究人员指出，虽然这三个药物在活性上没有明显提高，但其血脑屏障透过性可达Linezolid的30倍以上。印度第一三共制药的研究人员进一步指出，他们还将对这三个药物进行更多的性质研究，以早日促成新的中枢神经系统感染治疗药物的成功开发。

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