新生儿细菌性脑膜炎治疗进展

新生儿细菌性脑膜炎是新生儿期细菌引起的脑膜炎症，是常见的危及新生儿生命的疾病。其临床症状常不典型(尤其早产儿)，颅内压增高征出现较晚，又常缺乏脑膜刺激征，早期诊断困难，并发症多，病死率高，是危害新生儿生命的严重疾病。在发达国家，新生儿细菌性脑膜炎的发病率约为0.03％，在发展中国家一直缺乏准确的发病率统计，最近的一篇文献，统计了在亚洲不同国家的发生率为0.％～0.24％。在发达国家，新生儿细菌性脑膜炎的死亡率由20世纪50年代的50％下降到9Q年代的约40％，但致残率没有明显下降，在一项对例新生儿细菌性脑膜炎患儿5年的跟踪调查中，脑瘫的发生率约为8.1％，智能障碍约7.5％，癫痫约7.3％，听力障碍约25.8％。

一般治疗原则

新生儿细菌性脑膜炎是一种医学急症，需要早期选择合适的治疗方案。抗生素必须在入院1小时以内用上，延迟3小时以上将有明显的不良预后。而抗生素治疗的延误与不良预后成正相关，每延迟一小时，不良预后的发生风险增加30％，早期关于肺炎链球菌脑膜炎感染性休克的临床研究表明液体限制是有害的，除非患儿有明显的心衰，而当晶体液不能维持血压在65mmHg以上时，应予以儿茶酚胺药物维持患儿的血压。

最优的经验性抗生素治疗方案

对于耐药发生率较低的肺炎双球菌、脑膜炎球菌感染，三代头孢或联合青霉素是对于社区获得性脑膜炎较为合适的经验治疗方案。对头孢曲松耐药的可以加用万古霉素。由于万古霉素较难透过血脑屏障，所以头孢联合利奈唑胺比头孢、青霉素联合万古霉素效果可能更好，但尚需有关的系统研究证实。

医院获得性脑膜炎，常选用万古霉素和美罗培南联合治疗，虽然没有相关的临床研究证实，但是利奈唑胺药代动力学上更易于进入脑脊液，故利奈唑胺替代万古霉素和美罗培南联合取得更好的疗效。

多重耐药菌的特殊问题

利奈唑胺和达托霉素的发明使得我们治疗多重耐药的金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性的链球菌多了一些选择。对一些万古霉素耐药的脑膜炎和脑炎患者仍很难找到有效的抗生素。对于人们对于利奈唑胺优于万古霉素扔存在质疑，尤其与利福平或庆大霉素联合使用时。

抗生素治疗的时机

几项临床研究已证实细菌性脑膜炎患者进行抗生素治疗的时机十分重要。在一项包括例成人急性细菌性脑膜炎患者的回顾性研究中发现，抗生素治疗时间延长超过6个小时，其死亡率增加8.4倍。另一项包含名成人及儿童细菌性脑膜炎确诊患者的回顾性研究中，结果显示预后较差的患者其接受治疗的时间平均延迟了4.2小时，而预后较好的患者多在入院1.5小时内接受治疗。在法国的一项前瞻性研究中，入院3小时后的抗生素使用是细菌性脑膜炎成人患者预后较差的独立危险因素。因此，EFNS推荐细菌性脑膜炎患者在入院60min内开始抗生素治疗。美国传染病协会建议一旦诊断可疑为细菌性脑膜炎就应给予抗生素治疗，且不论门诊还是住院。

抗生素的经验性治疗

检测病原体的相关实验室检查十分耗时，由于时间是细菌性脑膜炎治疗的关键，因此，选择合适的经验治疗方案尤为重要。每例患者应先根据可疑的病原菌和耐药谱接受一个经验性的抗生素治疗。一般来说，社区获得性细菌性脑膜炎的成人及儿童患者，推荐头孢曲松等第三代头孢菌素为一线药物。

在新生儿，由于不同的微生物谱，推荐使用氨苄青霉素加头孢噻肟或氨基糖苷类抗生素。院内感染的细菌性脑膜炎患者，如在神经外科干预或脑室内分流安置后，脑膜炎致病菌包括革兰氏阴性菌和葡萄球菌属。因此，这类患者推荐使用头孢吡肟，头孢他啶或美罗培南联合万古霉素。一旦确定诊断，并知道致病菌及其敏感抗生素，应该对抗生素治疗进行调整。

抗生素治疗疗程

细菌性脑膜炎患者抗生素治疗的疗程取决于治疗后的临床反应和致病菌。一项随机临床研究发现，在流感嗜血杆菌细菌性脑膜炎儿童中，7天的头孢曲松钠疗程和10天的疗程效果相同。脑膜炎奈瑟菌导致的脑膜炎患者进行5-7天抗生素治疗似乎是有效的。因此，建议抗生素治疗疗程为流感嗜血杆菌感染性脑膜炎7天，流行性脑膜炎5-7天；肺炎双球菌性脑膜炎患者疗程应为10-14天。若是李斯特氏菌或革兰氏阴性肠道菌感染导致的脑膜炎，建议抗生素疗程为3周。

辅助治疗方案

地塞米松

根据目前的治疗指南，糖皮质激素是细菌性脑膜炎可选择的一种辅助治疗。但总体来说，糖皮质激素已证实仅对生活在高收入、低HIV患病率国家或地区的患有脑膜炎的青少年和成人有效。

过去几十年糖皮质激素已用于治疗中枢神经系统感染。然而动物实验却获得了有争议的结果，在脑池内感染肺炎链球菌的兔子的经典试验证实，甲泼尼松龙降低脑脊液外流阻力从而降低颅内压。在儿童给予抗生素治疗12小时后脑脊液压力增加9％，而应用地塞米松组脑脊液压力降低8％（P＝0.04）

糖皮质激素可以降低血脑屏障通透性，进而降低亲水性抗生素的浓度（如甲泼尼松龙使庆大霉素、地塞米松使万古霉素降低30％，地塞米松使头孢曲松降低40％，甲泼尼松龙使青霉素降低50％）对于敏感菌，即使同时应用地塞米松其脑脊液浓度仍远远高于最小抑菌浓度。对于像头孢托罗酯耐药的严重耐药菌株，联合使用地塞米松难过会减弱头孢曲松或万古霉素的疗效，不会减弱利福平联合头孢曲松的疗效。脑脊液中曲伐沙星的浓度不会因为联合使用地塞米松而减少，所以对于脑膜炎予以地塞米松的治疗不会降低脂溶性抗生素的浓度，只会降低水溶性抗生素的浓度。

最新一项包括25个研究涉及个患者的meta分析表明，对于社区获得性细菌性脑膜炎糖皮质激素不会明显降低死亡率，但可降低听力损害及其他神经系统损伤的发生率。糖皮质激素可以降低肺炎链球菌的死亡率，但是不会降低流血嗜血杆菌及奈瑟菌脑膜炎的死亡率。糖皮质激素在低收入国家是无效的。

最近的CochraneMeta分析结果提示地塞米松对低收入国家儿童并无益处，其结论为没有明确的证据证实可以建议对细菌性脑膜炎儿童使用地塞米松辅助治疗。年德国神经病学指南仍然建议对于成人社区获得性细菌性脑膜炎在抗生素使用前使用地塞米松，而地医院获得性脑膜炎以及新生儿，儿童仍有争议，而糖皮质激素抑制亲水性抗生素进入脑脊液是普遍存在的。

单克隆抗体

由于星状细胞，胶质细胞及神经元均表达趋化因子C5a受体，所以非脑膜炎组的脑脊液补体浓度很低。感染时补体系统同时参与了机体的抵抗和组织损害，肺炎双球菌可以产生蛇毒凝血因子使得补体浓度下降进而降低机体的抵抗力。而脑脊液C5a的浓度越高预后越差，与正常小鼠相比，C5a受体缺陷的小鼠感染肺炎双球菌脑膜炎后的炎症反应较强，脑损伤也越重。予以C5a单克隆抗体可以将死亡率从33％下降到0％，因此单克隆抗体有望成为肺炎链球菌脑膜炎的辅助治疗。

SELICILIB

细菌性脑膜炎患者的中性粒细胞进入中枢神经系统释放炎症因子进而造成神经损害和局部脑组织的损伤。脑脊液中的中性粒细胞凋亡后由单核细胞吞噬并清除。在小鼠脑膜炎模型中应用seliciclib（一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂）可以减轻炎症反应加速恢复。因此加速中性粒细胞的凋亡有望减轻脑膜炎远期神经后遗症。由于在小细胞肺癌，淋巴瘤及其他恶性肿瘤中研究已表明其有细胞抑制作用。但是其是否适用于细菌感染免疫调节，主要取决其免疫功能紊乱的程度。

Toll样受体拮抗剂

Toll样受体是病原识别受体，在细菌性脑膜炎患者，TLR2（Toll样受体2）可以识别细菌的脂肪酸，TLR4识别细菌释放的内毒素，TLR9识别细菌DNA非甲基化的碱基。TLR不仅能识别病原，同样可以识别宿主损伤组织的蛋白，如氧化的磷脂，和纤维蛋白原。尽管TLR4拮抗剂不能降低28天死亡率，但是近期在流感模式鼠中的研究表明其可以减轻临床症状和增加存活率。TLR2和TLR4拮抗剂可以减轻脑膜的炎症反应，但是不能降低死亡率。因此选择性的TLRS拮抗剂的应用可以减轻细菌性脑膜炎的远期精神损伤。

甘露醇及其他降颅压药物

渗透性利尿是利用渗透压差将细菌性脑膜炎脑组织的水排到血液中进而排出体外。渗透性利尿剂如甘露醇在细菌性脑膜炎中的作用是降颅压。动物实验研究表明，肺炎链球菌脑膜炎兔子应用甘露醇不能降低海马区的神经损伤；应用头孢曲松治疗肺炎链球菌脑膜炎的幼鼠及大鼠，甘露醇不能改善临床表现和海马区指标。总之动物实验未证实甘露醇对于细菌性脑膜炎有任何益处。

在细菌性脑膜炎人体研究中，甘露醇是唯一用于随机试验的。拉丁美洲对2个月到16岁的患儿进行前瞻性随机双盲研究，结果证实地塞米松联合甘露醇并不比单用甘露醇效果好。而马拉维一项对HIV感染成人的双盲安慰剂对照研究结果表明，每天4次，每次75ml甘露醇的治疗方案并不能降低细菌性脑膜炎或脑膜炎球菌脑膜炎患者40天的死亡率和致残率，反使40天死亡率从49％升到63％。而一项名病人研究的meta分析表明甘露醇可以降低死亡率和神经损伤及听力损害。虽然大部分细菌性脑膜炎的颅内压都会增高，但当前并不推荐使用渗透性利尿剂入甘露醇在儿童或成人中应用。但是研究证实通过脑室内引流或腰穿减少脑脊液并不会真正降低颅内压，所以一定程度上渗透性药物治疗是必要的。

专家共识

社区获得性脑膜炎的起始抗生素取决于该地区细菌的耐药性。对于三代头孢耐药性低于1％的肺炎链球菌，头孢曲松联合青霉素（主要为了覆盖李斯特菌）是首选。而耐药性大于1％的，头孢曲松联合万古霉素是经验性治疗的首选。

处于多方面的考虑联合地塞米松治疗只推荐在发达国家的社区获得性脑膜炎中使用。

梗阻性脑积水应迅速行脑室外引流，渗透性药物可以降低颅内压，但是两者是否可以改善预后目前尚无证据。近期大量的研究结果不推荐社区获得性脑膜炎使用低体温治疗和口服对乙酰氨基酚治疗。