神经感染挑战对策和尚未解决的问

神经感染：挑战、对策和尚未解决的问题

年终岁末，LancetNeurology推出神经感染年度新进展。炮炮兵神经医学现对该文进行了翻译，与各位同道共同学习，迎接新年。

年，在理解细菌性脑膜炎或寨卡病毒感染导致小颅畸形等神经系统感染的发病机制方面取得了突破性进展，这得益于组学科学——前沿技术，这些技术也可能提高对神经系统感染的诊断。此外，由于国际间合作项目，我们现在有了更广泛的关于全球神经系统感染负担的认识。例如，脑膜炎是神经疾病导致残疾的四大因素之一，而神经系统疾病又是全世界残疾的首要原因。

在全基因组关联研究中，将患者的基因组与健康对照组的基因组进行比较，以鉴定有助于疾病易感性和表型的微小遗传变化（即单核苷酸多态性）。对一项经过培养证明的肺炎球菌脑膜炎病例的人和病原体DNA样本的研究表明，宿主遗传学的变异解释了所观察到的肺炎球菌脑膜炎易感性差别的近30％和疾病严重程度差别的近50％。特别是CCDC33中的变异被确定与易感性有关，并且UBE2U和ROR1附近的变异与疾病的严重程度有关。研究发现细菌基因组对侵袭潜力的确定至关重要，但对脑膜炎的严重性没有影响。参与侵袭性的肺炎球菌基因包括pspC、dacB、psrP和zmpD。这些基因有望成为研制新型肺炎球菌疫苗的候选基因。

另一种测序方法（即脑脊液宏基因组测序），可能会彻底改变神经感染的诊断方法，而目前主要依靠医师制定鉴别诊断策略，然后进行一系列检测和针对性的治疗。宏基因组二代测序技术是一种快速测序方法，对临床样品的所有基因组含量进行测序，从而可以检测许多病原体。一项多中心、前瞻性研究探讨了脑脊液宏基因组测序对住院患者感染性脑膜炎和脑炎的诊断价值。在58种感染（57名患者）中，宏基因组二代测序确定了13种（22%）通过常规检测未检测到的感染。这13种中有8种有可能产生临床意义，其中7项给与了相应的治疗。因此，这项技术可能是一种有助于神经系统感染前期诊断的筛查工具。

就在3年前，怀孕期间寨卡病毒感染被认为是发育中胎儿和新生儿小头畸形和其他先天性异常的主要原因。对妊娠期间有症状的寨卡病毒感染母亲所生的名婴儿进行的随访数据显示，在受影响的婴儿中，有24例（49％）在出生后2-3年内解决了出生时的神经发育异常。相反，68名出生时无明显异常的婴儿中，有17名（25%）在幼儿期出现了问题（如继发性小颅畸形），从而强调了对暴露婴儿进行随访的重要性。在理解寨卡病毒神经致病性机制方面也取得了显著进展。病毒与宿主蛋白相互作用的系统比较图谱表明，寨卡病毒蛋白NS4A抑制宿主ANKLE2蛋白在发育中大脑的关键功能，从而促进了寨卡病毒感染导致小颅畸形。已知ANKLE2的遗传缺失或ANKLE2的活性降低到某一阈值以下与小颅畸形有关。以ANKLE2为靶点的宫内基因治疗可能成为治疗寨卡病毒引起的小颅畸形的一种策略。

年，一种针对进行性多灶性白质脑病（PML）患者潜在的新治疗方法被提出。PML是由JC病毒引起的严重机会性脑部感染，其影响免疫系统受损的患者。PML是多发性硬化患者使用那他珠单抗治疗的并发症。在这些患者中，停用免疫抑制药是治疗JC病毒感染的第一步。对于与免疫抑制剂无关的PML患者，治疗极为复杂。有研究发现，免疫检查点抑制剂抗体（如派姆单抗）与免疫细胞上的抑制分子结合，有可能重新激发抗病毒免疫活性。在一个病例系列中，包括8例患有不同基础疾病（如HIV感染或淋巴瘤）的PML患者，用派姆单抗治疗后，有5例（63％）患者的临床改善或至少稳定，同时伴有脑脊液中JC病毒载量减少和抗JC病毒活性增加。尽管结果令人鼓舞，但仍需要更多数据来进一步确定该疗法对患有不同基础疾病的PML患者的疗效和风险状况。

综上所述，年对神经系统感染方面的研究，极大地增加了我们对神经系统感染发病机制的认识，从而为疾病预防与治疗新药的开发铺平了道路，我们期待未来将创新疗法成功引入临床实践中。

英文原文请参阅：

KoedelU,KleinM,PfisterHW.Neurologicalinfectionsin:challenges,solutions,andopenquestions.LancetNeurol,,19(1):19-20.

翻译：陈永红

校对：吕娜

审阅：蔚洪恩

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