结核病离孩子有多远你必须
2019-8-14 来源：本站原创 浏览次数：次儿童结核病起病隐匿，临床症状不典型，诊断困难，容易漏诊误诊。
作者/广州市妇女儿童医疗中心儿科蜡笔小新
来源/医学界儿科频道
儿童结核病的困惑
据WHO报道，年我国TB年发病人数为89.5万，发病率为64/10万。其中，0~14岁的儿童结核病发病人数高达10万左右，占该年发病人数的11.17%（10万/89.5万）。儿童结核病起病隐匿，临床症状不典型，诊断困难。
1儿童结核病与成人存在巨大差异我们知道，成人结核病有一定临床特点，通常为慢性起病，表现为消瘦、咳嗽、低热、盗汗、痰中带血等结核中毒症状，而儿童结核病却缺乏特异性临床表现，如果从以上特点来判断有无结核病，经常会漏诊、误诊。在笔者有限的临床经历中，遇到几例儿童结核病，都经过很长时间的辗转就诊，医院后才最终确诊。
其中有两例印象特别深刻，都是小婴儿，医院就诊，甚至多次多科会诊，曾高度怀疑为化脓性脑膜炎和免疫性脑炎，最终诊断结核性脑膜脑炎，然而预后并不乐观。
在成人，结核病通常是慢性起病，而且消瘦和咳嗽症状突出，较容易引起临床医生重视。而在儿童，临床表现不典型，笔者遇到的不少结核脑病例均为急性起病，而这与我们对结核病的认识存在较大差异。
对于儿童结核病的认识，可能很多医生都曾经和我一样，停留在书本讲的，认为儿童多为原发型肺结核，即典型的原发病灶-淋巴管炎-肺门淋巴结肿大（X-ray哑铃征）。殊不知，儿童由于免疫发育不成熟，极易演变及播散，较少表现为上述典型影像改变征象。
在成人结核脑的病例中，常有肺结核病史、免疫功能异常、或使用免疫抑制剂的情况。而在儿童，可能情况大不相同。前述的两个结核脑病例，起病都没有明显的肺部症状体征，而是当已经高度疑诊结核脑才行肺部CT发现肺部病灶。这或许也是这两个病例诊治久经波折的原因之一。
2结核病的发病率下降，诊治却仍然棘手从世界卫生组织的数据看，年至年这16年间，结核病死亡率呈现逐年下降的趋势（每年约下降3%），结核病的发病率也呈现下降趋势（每年约下降2%）。因此，很多医生对结核病的诊断意识也随之下降，而且常以成人结核病的临床特点来判断儿童有无结核病，导致诊断延误。
更糟糕的是，尽管目前治疗结核病的药物选择越来越多，由于许多药物缺乏儿童用药经验，儿童抗结核药物还多倾向于使用传统抗结核药。而对于结核性脑膜炎来说，即使诊断很及时，抗结核治疗也规范，结核性脑膜炎仍是儿童肺外结核病中最主要的致死、致残原因。
与其他传染性疾病的诊断相似，儿童结核病的诊断包括流行病学、临床表现、实验室检查及影像学检查。值得一提的是，由于儿童结核病临床表现常不典型、起病隐匿、呼吸系统症状少见及影像学不典型，而结核病密切接触史是非常重要的诊断线索。
其次，问病史的时候，应该特别询问疫苗接种情况，查体注意有无卡疤征，如疑诊结核，PPD试验对儿童结核病有一定诊断意义。
对于儿童结核病来说，最大的难题是能否及时确诊，而结核病的诸多检验方法，各有利弊，有一定局限性，导致结核病诊治困难。那么，结核病有哪些检验手段呢？
3结核病有哪些检验手段？传统TB诊断技术不足是造成结核病诊治严峻的重要原因之一，涂片镜检和培养方法一直以来是TB检验诊断的重要方法和参考标准。涂片镜检方法不够敏感且易漏诊，并且不能够进行耐药检测，而经典的结核分枝杆菌培养方法虽然敏感性和特异性均较高，也可以进行药敏试验，但结果回报时间过长，无法指导临床医生对TB的诊断。
T-SPOT是目前结核病的最重要检测手段之一，在临床上有较高的地位。T-SPOT是通过计算经结核特异性抗原刺激培养，可以有效释放IFN-γ的效应T淋巴细胞来对结核分枝杆菌感染情况做出判断的技术。跟卡介苗和绝大部分分枝杆菌无交叉反应，特异性和敏感性高达95%。但值得注意的是，T-SPOT无法区分潜隐性结核与活动性结核。若患儿存在免疫抑制或缺陷、严重营养不良等相关问题是，该检测方法对此类人群的结核病诊断意义不大。因此，T-SPOT结果阳性提示可能存在感染，但阴性结果却无法排除感染。
WHO于年12月提出一项关于结核病实验室诊断技术的建议，认可一种名为全自动核酸扩增试验的全新结核病快速检测方法——XpertMTB/RIF，认为这种检测方法可能对结核病的治疗和控制带来革命性变化，是全球结核病诊断和治疗方面的一个重要里程碑。
XpertMTB/RIF是一种以半巢式实时定量PCR为技术基础，同时检测结核杆菌（MTB）和利福平（RIF）耐药的分子水平上的检测方法，不但结果准确可靠，而且结果回报时间可以控制在2小时内。而且操作非常简便，加入样本后，整个试验过程即在反应盒内自动完成。这种检测方法，大大降低了因为操作失误导致结果不准确，同时也减少了样本生物污染的风险，甚至可以作为即时检验（Point-of-caretesting,POCT）的工具，这种检测方法非常适用于经济不发达的中低收医院开展。而XpertMTB/RIFUltra作为XpertMTB/RIF的改进版进一步提升了检测的灵敏度，检出MTB数下限由个/mm3降至16个/mm3。有预实验表明，在儿童中Ultra的检测方法与培养法的检出效力一致。
年Synne等的研究发现，感染结核杆菌后人体某些基因表达谱会发生变化。其中，CD14、FCGR1A、FPR1、MMP9、RAB24、SEC14L1、TIMP2基因谱的高表达与结核病发病及标本培养阳性密切相关；BLR1、CD3E、CD8A、IL7R、TGFBR2基因谱的高表达则意味着结核发病的可能性低。而随着二代测序的检测成本降低及大力推广，这种基因检测可做成Panel打包检验，有望在不久的将来可推广为结核病的新方法。
4结核病离我们有多远？据世界卫生组织（WHO）报道，结核病（TB）是世界第9大死因，年约有万人死于结核病，另有37.4万HIV阳性的结核病患者死亡。年，全球约有万人患有结核病，其中90%为成人，65%为男性，10%合并有HIV。
地区分布上看，高发地区包括，东南亚占45%，非洲25%，西太平洋地区17%；低发地区为，东地中海地区（7%）、欧洲（3%）和美洲（3%）。排名前5的国家占发病总数的56%，由高到低依次是印度、印度尼西亚、中国、菲律宾和巴基斯坦。从WHO数据看，我国是结核病高负担国家。下面，我们根据WHO的Globaltuberculosisreport来看看全球及我国结核病的发病情况。
图一：我国TB疾病负担情况。年我国TB年发病人数为89.5万，发病率为64/10万，其中TB+HIV为1.1万（发病率0.76/10万），多重耐药或耐利福平TB为7.3万（5.2/10万），TB死亡人数为5万（不包括HIV+TB）。
图二：年我国TB的年龄和性别构成。67.4%为男性，32.6%为女性。我国0~14岁的儿童结核病发病人数高达10万左右，占该年发病人数的11.17%（10万/89.5万）。儿童结核病因其起病隐匿，临床症状不典型及诊断困难而一直未被重视。
图三：年我国抗结核治疗的耐药情况
图四：年我国TB治疗成功率及队列规模。新增及复发病例治疗成功率94%，再治疗（排除复发）治疗成功率83%，HIV阳性的TB病例治疗成功率87%，多重耐药/耐利福平TB启用二线治疗成功率41%，广泛耐药TB二线治疗成功率32%。
图五：不同年份、不同病例我国TB治疗成功率线图
图六：WHO数据显示，中国是全球30个结核病高负担的国家之一。
图七：年，结核病超过10万的国家，其中印度高居榜首，发病人数超过万，中国和印度尼西亚发病人数超过万。
图八：年世界结核病发病率分布图，我国结核病的发病率较高，由于人口基数大，总发病人数排名靠前。
图九：在新发和复发结核病病例中艾滋病的流行情况
图十：年至年的十几年间，尽管TB死亡率呈现逐年下降的趋势（每年约下降3%），TB的发病率也呈现下降趋势（Fallingatabout2%/year），但距离控制结核病还有很远的路要走。
图十一：年全球结核病病死率分布图
图十二：全球结核病的耐药情况分布图
图十三：年全球结核病的耐药情况分布图，中国耐药总数在10万以上。
图十四：不同年龄结核病的患病率情况（~年数据）
图十五：年全球（左边）及中国（右边）结核病的年龄和性别分布图
1.黄威，卢水华.中国儿童结核病诊疗现状及面临的挑战.上海预防医学，（30）：-
2.杨蕾，李丽莉，王国治.对世界卫生组织关于结核病基因诊断技术建议的几点探讨.中华结核和呼吸杂志，（37）：69-71
3.年世界卫生组织（WHO）的Globaltuberculosisreport
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