医院麻醉科戴茹萍教授课题组揭示脓毒

年5月29日，医院麻醉科戴茹萍教授为通讯作者，罗如意和罗聪助理研究员为共同第一作者的文章《ProBDNFPromotesSepsis-associatedEncephalopathyinMicebyDampeningtheImmuneActivityofMeningealCD4+Tcells》被神经免疫学领域的专业杂志《JournalofNeuroinflammation》接收（中科院1区，IF：5.7）。脓毒症相关性脑病（Sepsisassociatedencephalopathy，SAE）是脓毒症患者最常见并发症和主要致死原因之一。与没有神经系统表现的脓毒症患者相比，SAE患者死亡率可增加一倍。临床上，SAE患者表现多样，轻度的可仅表现为睡眠-觉醒周期紊乱、嗜睡、幻觉、躁动等，严重者可出现重度昏迷。尽管针对SAE的机制研究层出不穷，然而，目前SAE仍然缺乏特异性诊断指标，有效临床干预手段更是缺乏，这都构成了SAE防治的瓶颈。阐明SAE的发病机制，寻求防治SAE的关键靶点，一直是该研究领域迄待解决的重要问题。

戴茹萍教授课题组一直致力于脑源性神经营养因子前体-proBDNF的外周生物学功能研究。课题组前期工作证实proBDNF是调控免疫细胞功能的重要炎性介质。外周proBDNF是促进局部炎症反应进而介导炎性疼痛的重要分子。在此基础上，该研究进一步在小鼠LPS脓毒症模型上，采用行为学、组织学、流式细胞术、立体定位、细胞培养等研究手段，探讨了proBDNF通过调控脑膜CD4+T细胞免疫功能在促进SAE发生发展中的作用和机制。

本研究发现，LPS诱导的脓毒症小鼠认知能力下降，而脑膜免疫微环境失衡是导致其认知损伤的重要因素，主要依据包括：1.LPS诱导的脓毒症小鼠外周血和脑膜CD4+T细胞比例下调，导致脑膜炎症微环境失衡，促炎因子IL-1β和IL-6水平上调，而抗炎因子IL-4和IL-13水平下调；2.利用FTY抑制淋巴细胞向脑膜浸润，恢复脑膜CD4+T细胞比例后，LPS注射小鼠不出现认知功能障碍表现。

进一步探讨脓毒症小鼠CD4+T细胞比例下调和脑膜促炎微环境形成的原因发现，proBDNF可能是重要的始动因素，支持证据包括：1.proBDNF在脓毒症小鼠脑膜及外周血免疫细胞表达上调；2.外周结抗proBDNF作用后，脓毒症小鼠外周血及脑膜CD4+T细胞比例上调，且脑膜促炎因子IL-1β和IL-6水平下调，抗炎因子IL-4和IL-13水平上调，脑膜炎症微环境恢复平衡，最终脓毒症小鼠认知损伤得到改善，而在中枢神经系统直接抑proBDNF功能并没有上述效果；3.proBDNF蛋白处理明显抑制体外培养脓毒症小鼠脾脏细胞中CD4+T细胞比例。

总之，本研究证明脓毒症中免疫细胞proBDNF表达上调，可通过降低外周血CD4+T细胞比例，减少脑膜CD4+T细胞浸润，破坏脑膜炎症微环境平衡，从而引发认知功能障碍。因此，proBDNF信号和CD4+T细胞可能是SAE的潜在防治靶点。

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