中枢神经系统的感染免疫与脑功能

蔡君婷彭米林翻译刘志勇校对

摘要：炎症是各种病因引起的神经系统疾病的一个重要机制，但其在神经感染性疾病引起的脑功能改变中的作用尚不清楚。虽然由于炎症引起的精神状态的急性改变是中枢神经系统（CNS）感染神经性病原体的标志，但传统上认为感染后神经功能障碍是由病原体本身造成的不可逆损害所致。最近的研究表明，CNS内的病原体清除可能需要借助免疫反应，这些免疫反应干扰神经细胞的功能及联系，而不影响其生存。在这篇综述中，我们探讨了CNS感染引起神经损伤的炎症过程，并探讨它们与已有的精神疾病和神经退行性疾病之间的潜在联系。

神经感染性疾病与精神和运动功能的急性变化有关，随后是感染恢复后可长期存在的慢性神经功能障碍。在急性期，神经性病原体对CNS的侵袭会激活炎症反应，从而控制病原体的复制和/或帮助其清除。脑细胞，包括常驻的巨噬细胞和小胶质细胞、内皮细胞、室管膜细胞、神经元和胶质细胞（星形细胞和少突胶质细胞），表达固有免疫分子，诱导白细胞募集到受感染的CNS部位，以促进病原体清除。固有免疫反应也会诱导炎症介质的表达，并可能会对大脑功能产生细胞和区域特异性影响（图1）。因此，病原体侵袭神经过程中的最初炎症反应往往与临床症状相关，这些临床症状不仅定位CNS的感染部位，而且是影响血脑屏障（BBB）功能、脑代谢、氧耗和脑血流的病理生理事件的结果。急性感染的临床症状会导致行为的适应性改变，包括疲劳、嗜睡、活动抑制、社交互动减少和注意力不集中。这些行为效应由细胞因子介导，有助于储存能量及改善生存。然而，感染性神经疾病的炎症反应可能进展为局灶性神经功能缺损、谵妄、反应迟钝甚至昏迷。炎症反应对CNS急性感染期间发病率和死亡率的恶化作用，也可以通过标准化应用消炎药限制免疫系统介导的作用以及在免疫受损患者中前驱症状和局灶性症状的缺乏来证明。

图1：神经感染性病和细胞因子对脑功能的调节。（a）神经性病原体进入CNS实质（细菌、病毒和寄生虫）或CSF室（细菌、病毒和真菌），CSF室包括蛛网膜下腔和脑室系统。（b，c）细胞因子和趋化因子表达的增加通过对多巴胺能途径（b）和谷氨酸能途径（c）的影响而调节大脑功能。多巴胺产生于影响运动功能的黑质（SN）和腹侧被盖区（VTA），后者与记忆、动机和奖赏有关。SN的多巴胺能神经元投射到背侧纹状体，而CTA的多巴胺能神经元投射到伏隔核（NA）和前额皮质。谷氨酸通路参与学习和记忆的形成，这也需要长期的增强，其特征是高频刺激后突触强度持续增加，以及齿状回内新神经元的生成（成人神经发生）。红色标记的分子具有抑制作用；蓝色标记的分子具有刺激作用。

既往认为感染后的神经后遗症是由侵入性病原体或其免疫反应引起的急性神经元死亡所致。神经感染性疾病的动物模型支持这样一种观点，即由病原体或淋巴细胞介导的CNS损伤是永久性运动和认知功能丧失的基础。最初的MRI结果确定，患者神经症状的局灶性取决于CNS急性感染的区域。然而，CNS感染患者的神经功能障碍并不总是与先前的神经影像学结果一致，而且啮齿类动物的神经感染性疾病模型中的幸存者并不总是显示出广泛脑损伤。此外，神经感染性疾病的慢性并发症与CNS内持续的炎症过程有关，这些炎症过程是由对感染因子的固有和获得性免疫反应急性诱导的，但也可能在没有病原体复制的情况下持续存在，并表现出不同于那些刺激性病原体所引起的细胞性或局灶性反应。此外，CNS感染急性期引发的病变可通过类似于正常衰老或非感染性神经疾病（如阿尔茨海默病）的机制导致神经后遗症。因此，与急性感染不同的是，CNS感染后慢性炎症过程可导致适应不良的行为改变，表现为抑郁、认知能力下降、学习障碍或运动和精神功能的调节能力丧失。在这篇综述中，我们探讨了CNS感染所致神经损伤的慢性炎症过程，并讨论了它们与已建立的精神或神经退行性疾病机制的潜在联系。

CNS的解剖决定了对入侵病原体的免疫反应

CNS具有高度的解剖和细胞异质性，对大脑功能和行为产生多方面深远影响，并可能为感染期间疾病不同方面发病机制提供线索。脑膜、CNS实质和脑室系统各有不同的血管结构成分，它们可能限制某些病原体和特定白细胞亚群的进入，同时提供促进免疫细胞相互作用的定位线索。每一个腔室的液体，连同由第四脑室脉络丛持续产生的脑脊液（CSF）通过淋巴管道流入颈淋巴结，其内可能含有抗原特异性免疫细胞。大脑间质液通过静脉旁通路排出，其基底膜可能限制免疫细胞的排出。CNS实质分为前脑、中脑和后脑区域，分别包含有神经元细胞体及其髓鞘束的灰质和白质区域。不同中枢神经系统区域内的神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞表现出广泛的功能和免疫异质性，可能导致固有和获得性免疫反应的区域性差异。在此，我们将简要讨论控制急性感染和白细胞募集的脑脊液和实质室中的血管特化以及细胞和区域特异性促炎反应。这些CNS区域特异性反应可能通过影响运动和认知功能（如动机和奖赏、记忆、学习行为以及功能微调）的炎症分子介导神经通路改变促进感染后并发症（表1）。

表1:细胞因子对神经递质系统和神经元功能的影响

细菌、真菌、病毒和寄生虫最初可能通过脑膜和脑室系统内有孔且非限制的血管进入CSF。相比之下，CNS实质的血管具有特殊性，可以对血液传播的病原体、细胞和大分子产生屏障。脑膜蛛网膜和脑室脉络丛上皮细胞具有细胞间紧密连接，由claudins1、2、3组成，有助于限制病原体侵入CNS实质。CSF在脑室系统和脑膜蛛网膜下腔通过其间的小孔循环，从而允许通过CSF取样检测病原体。在病原入侵过程中，脑膜细胞表达细胞粘附分子ICAM-1和中性粒细胞趋化因子CXCL2，脑内皮细胞ICAM-2和中性粒细胞化学引诱剂白三烯B4以及补体成分C5A表达上调。中性粒细胞进入这些间隔对病原体清除至关重要，但会导致脑膜炎的临床症状，即典型的头痛、颈强直和畏光三联征。这些体征是暴露于细菌产物的吞噬细胞表达儿茶酚胺的结果，这会促进瞳孔扩大，导致光线过度转移到大脑并引起血管痉挛。位于脉络丛和脑膜内的抗原提呈细胞（APC）表达II类主要组织相容性复合物和C型凝集素受体DNGR-1，也称为CLEC9A，后者是一种与淋巴和组织树突状细胞功能相似的树突状细胞亚群的标志物。这些常驻的APC为浸润性T细胞的局部再刺激提供了一种机制，这也是T细胞向中枢神经系统实质内渗出所必需的。感染性脑膜炎患者脑脊液中高浓度的促炎细胞因子与认知受损及不良预后有关。脑膜炎的消退需要同时应用抗菌剂和免疫活性物质，后者通过上调的血管细胞粘附分子1（VCAM-1）和血管中表达的CCL5、CXCL9、CXCL10和CXCL11等化学趋化剂招募淋巴细胞和单核细胞。虽然表达白细胞介素4（IL-4）的CD4+Th2细胞对脑膜和脉络丛的基础监测对认知任务的执行至关重要，但在使用分子靶向药物的动物模型的研究中表明，高浓度的Th1细胞因子，如IL-1β、肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素-γ（IFN-γ）可能会导致细菌性脑膜炎后持续的认知障碍。虽然在急性脑膜炎期间引起认知障碍的机制还不完全清楚，但研究表明，在神经发生、突触耦合和神经元回路方面的整体和区域性破坏都是造成认知、情绪、学习和记忆形成的各个方面影响的基础。

在CNS中，BBB起着与免疫系统通讯的渠道的作用。它是一种高度选择性的屏障，在毛细血管和毛细血管后水平将CNS实质与血液分离开，同时对管腔中的免疫信号作出反应，协调CNS感染时两个界面间细胞的相互作用。BBB的细胞成分形成神经血管单元（NVU），包括内皮细胞及环绕之的周围细胞和星形细胞足端，可调节BBB的完整性，并对病原体侵入、免疫细胞和神经元的代谢需求作出反应。BBB的功能完整性是通过连接复合物来实现的，该复合物通过细胞旁通路阻止溶质、细胞和病原体的通过，将BBB内皮细胞相互连接并通过支架蛋白连接到细胞骨架。粘附连接由钙粘蛋白组成，通过α-、β-和γ-catenin连接到肌动蛋白丝，而由occludins和claudins形成的紧密连接则通过支架和调节蛋白ZO-1、ZO-2、ZO-3和cingulin连接到细胞骨架。Rho-GTP酶的激活能调节肌动蛋白纤维的长度，进而调控粘附连接和紧密连接复合物的完整性。Claudin3或Claudin5是形成紧密连接所必需的，在某些神经感染性疾病中其含量可能会降低。

宿主通过NVU上模式识别受体（PRRS）对病原相关分子模式（PAMPs）检测，诱导固有细胞因子直接调节BBB完整性和紧密连接形成（表2），这些细胞因子包括I型（IFN-α和IFN-β）、III型干扰素（IFN--l）、TNF和IL-1β，它们不同程度地激活小GTP酶Rac1和RhoA。NVU处I型干扰素受体IFNAR和IFN--l受体IFNLR的直接信号传导促进BBB闭合，限制神经病毒的进一步进入，而TNF和IL-1β则能使BBB屏障开放。脑内皮细胞和星形细胞也表达TAM受体Mertk和Axl，受体酪氨酸激酶与配体Gas6和蛋白S结合后降低宿主的固有免疫反应。Mertk和Axl识别包膜病毒外膜表达的磷脂酰丝氨酸。BBB的IFNAR和Mertk协同信号“优先”激活细胞骨架调节GTP酶Rac1，从而增强内皮屏障功能并限制破坏屏障的炎性细胞因子（包括IL-1β和TNF）的表达。细胞因子介导的BBB破坏可能通过增加进入海马或基底节的白细胞而损害认知和运动功能，正如在术后患者和帕金森氏病或CNS狼疮患者中所观察到的。此外，CXCL10在脑内皮细胞中表达的IFNAR下游信号通过引起海马内神经递质的突触前释放受损，削弱突触的长期增强，而诱导病毒感染期间的嗜睡和认知功能障碍的症状。

表2:CSF室感染与NVU细胞因子表达

病原体对CNS实质的侵袭会产生强烈的细胞和区域特异性的局部固有免疫反应，限制病原体复制和细胞损伤，同时诱导整个CNS的抗菌反应。最初的免疫反应取决于病原体进入的途径；病毒可能通过沿着周围神经元的神经突起顺行或逆行侵入，包括嗅神经上皮和脊髓束，而其他病原体则通过细胞旁途径或跨细胞途径通过BBB。PRRs在所有侵入途径中表达，在PAMP诱导其激活时，PRRs诱导干扰素生成（框1）。

除了产生神经营养因子和抗炎细胞因子，如IL-10，星形胶质细胞还具有多种神经保护功能，包括缓冲离子、谷氨酸和其他神经递质以及调节突触功能、神经元修复和维持BBB的完整性。星形胶质细胞在生理条件下的异质性是基于其在白质和灰质中的形态、功能和定位而建立的。然而，研究表明，在神经炎性疾病和损伤期间，星形细胞功能存在明显的区域异质性。来自CNS不同区域的星形胶质细胞中PRRs、细胞因子和趋化因子的体外基础表达量不同，这支持了在体内观察到的神经传染病期间大脑区域易感性和清除率的差异（框1）。感染后，星形胶质细胞通过表达补体成分、干扰素、IL-1β、IL-6和趋化因子对Toll样受体和NOD样受体信号作出反应。尽管这些反应可能增加病原体清除率，但也可能通过改变星形细胞内稳态对神经元功能和存活率产生负面影响。例如，谷氨酸摄取受损导致突触丧失、神经发生受损和神经毒性，从而导致神经炎症后的不良临床结果。

小胶质细胞是中枢神经系统实质内唯一的骨髓样细胞，也通过PRRs识别PAMPs，从而对微生物病原体作出反应，这可能引起编码包括IL-1β、IL-18和IL-33在内的IL-1家族细胞因子的基因转录。有证据表明，小胶质细胞的局部增多和骨髓源性单核细胞在中枢神经系统实质中的募集，都有助于增强神经感染性疾病期间病原体的吞噬。因此，尽管大脑各区域的小胶质细胞相对丰度不同，在后脑中观察到的数量较低，但这在CNS感染期间可能会发生改变。然而，由于小胶质细胞活化会导致局部神经退行性变，数量上的相对差异可能为限制其分泌的细胞因子在后脑区域的作用提供了额外的手段。来自不同脑区的小胶质细胞在脂多糖（LPS）激活时一氧化氮（NO）、谷氨酸摄取和TNF表达的水平也不同，并且在中枢神经系统感染消失后仍可能保持激活状态。

脑脊液室感染与脑功能

细菌和真菌对脑脊液室的急性感染会导致上述典型的疾病表现，如果治疗不当，可能导致永久性中枢神经系统损伤，导致视力、听力、认知和运动功能的缺陷。尽管抗菌药物对于限制由病原体增殖引起的中枢神经系统损伤至关重要，但不控制炎症的抗菌治疗可能通过刺激细菌或真菌成分的释放进一步刺激邻近脑实质的免疫病理学反应，而导致更糟的结果。与此一致的是，肺炎链球菌或脑膜炎奈瑟菌引起的急性细菌性脑膜炎的幸存者即使得到了及时的诊断和治疗，也可能表现出持续的神经功能缺陷，包括认知功能障碍或痴呆。中枢神经系统中单核细胞源性巨噬细胞，特别是脑膜和血管周围巨噬细胞，在细菌性脑膜炎中具有保护作用。然而，通过Toll样受体对病原体或病原体成分的微胶质识别能诱导神经毒性，这是通过释放细胞死亡信号（例如氧化剂）或激活包括caspase-1在内的炎症成分（将pro-IL-1β分解为生物活性的IL-1β）而诱导的。事实上，caspase-1缺乏或在细菌性脑膜炎的实验模型中使用广谱caspase抑制剂可减少神经损伤，同时减轻嗜睡和改善运动功能。

虽然固有免疫应答在急性细菌性脑膜炎期间的神经元损伤中起着重要作用，但获得性免疫应答可能是在CSF室隐匿性感染（例如由结核分枝杆菌（Mtb）和新生隐球菌引起的感染）恢复期间和恢复后持续的神经功能缺陷的基础（图2）。结核性脑膜炎（TBM）约占活动性结核病例的1%，可同时或不同时伴有肺结核。除了其他神经系统症状外，脑外伤患者还经常出现行为异常或精神疾病，并且幸存者常有神经系统后遗症。同样，新生隐球菌是一种可感染免疫力正常人群的脑膜室的致病酵母菌，其引起的慢性脑膜炎占总病例的三分之一，可能引起精神病或躁狂、注意力和视觉空间技能不足，或以冷漠、去抑制、执行力下降为特征的额叶网络综合征。尽管应用了最佳的抗菌治疗，隐球菌性脑膜炎的死亡率仍高达30%，而就算最初的影像学异常得到了解决，幸存者仍可能有神经精神方面的后遗症。

图2细菌性和真菌性脑膜脑炎后神经后遗症的潜在机制。（a）血管周围或脑膜巨噬细胞（PVM）在脑膜脑炎期间识别入侵病原体并释放多种化学趋化因子，包括CCL2、CCL3、CCL4（CCL2/3/4）、IL-8和CXCL1，以将中性粒细胞和单核细胞招募到CSF室。招募的中性粒细胞释放蛋白水解酶，通过紧密连接丧失和基底膜降解导致BBB分解。活性氧（ROS）和氮（RN1）能引起神经元凋亡或坏死。TNF、IL-1β和IL-6可参与BBB分解和神经元死亡。在小鼠实验性脑膜炎模型中，这些促炎细胞因子在海马和皮质中增加，并可导致存活动物的学习和记忆缺陷。（b）脑膜T细胞产生的IFN-γ和IL-4之间的平衡是正常行为所必须的。IFN-γ作用于抑制性神经元，增加GABA能神经元的电流，维持正常的社会行为。IL-4可能通过抑制脑膜髓样细胞的促炎性细胞因子产生和/或增加星形细胞的脑源性神经营养因子（BDNF）的产生来维持正常的学习和记忆，这对成人神经发生至关重要。感染过程中平衡的破坏可能导致行为改变。Mtb的慢性感染导致Th1细胞向CSF室募集，并使IFN-γ的产生增加。肺炎链球菌和其他急性细菌性病原体引起的脑膜炎导致产生IL-4的Th2细胞的涌入，从而将平衡转向以IL-4为主的细胞因子环境。

TBM患者的早期临床症状与急性细菌性脑膜炎相似，并都有早期中性粒细胞反应。然而，CSF中性粒细胞在TBM早期就被T细胞和B细胞替换，并且无论细菌被清除与否，T细胞都可能在CSF室中持续存在。在一项研究中，测量了6个月的抗生素治疗过程中CSF中的对Mtb抗原ESAT-6和CFP-10特异且产IFN-γ的T细胞的数量，即使CSF完全无菌，随着时间推移，T细胞计数增加的患者，其临床症状也加重。同样，Th1极化免疫对于清除脑膜新生隐球菌感染至关重要，并且CSF中IFN-γ的浓度与存活率正相关，它们也与严重的神经疾病有关。此外，结核或隐球菌性脑膜炎患者的中枢神经系统活检显示T细胞的广泛实质浸润以及星形胶质细胞和小胶质细胞的大量活化。这些数据表明，表达IFN-γ的T细胞通过对非神经元细胞的影响，在Mtb或新生隐球菌所致慢性脑膜炎患者持续性神经异常中有一定作用。

动物模型的研究表明，JAK-STAT通路中IFN-γ的激活可促进小胶质细胞活化，从而通过产生细胞因子、活性氧和氮类化合物来改变神经网络的活性。然而，Toll样受体TLR4和IFN-γ受体的共同激活主要通过诱导小胶质细胞对一氧化氮合酶（iNOS）的表达增强和NO的释放而引起神经元的功能障碍和死亡。总之，这些研究为CSF室感染患者的大脑功能和行为的改变提供了一种机制。实验应用正电子发射断层扫描（PET）示踪剂来定量18kDa转位蛋白（TSPO，小胶质细胞活化的标志蛋白），显示精神分裂症患者和具有高精神病风险的亚临床症状患者的TSPO含量更高。尽管精神疾病的病因是多因素的，可能包括遗传和非感染性环境因素，但这些疾病与神经感染性疾病之间的症状学和炎症过程的相似性是十分有趣的，并提示了许多类型的中枢神经系统疾病具有的通用的固有和获得性免疫机制。进一步评价CNS中T细胞功能和抗原特异性的研究可能为微生物特异性免疫与精神疾病之间提供新的联系。

脑实质感染中炎症诱导的CNS功能障碍

不同家族的DNA和RNA病毒都可以感染CNS，导致脑膜炎、脑炎或脑膜脑炎的临床症状。许多DNA病毒和少数RNA病毒在细胞核内复制，通过整合到细胞DNA中来建立潜伏期，而大多数RNA病毒主要在胞质中复制，通常无潜伏期。单纯疱疹病毒性脑炎（HSE）是由DNA病毒HSV-1造成的，是美国和世界上最常见的急性、散发性脑炎。节肢动物病毒或虫媒病毒是脑炎的另一个重要原因。西尼罗河病毒（WNV）是一种RNA病毒，是世界上分布最广的虫媒病毒，除南极洲外，其它各大洲均有病例报告。有文献对HSE和WNV的病理生理学、诊断和治疗进行了综述。任何病因的病毒性脑炎患者都通常有发烧、头痛、精神错乱和精神状态改变的典型症状，但也可能表现为癫痫或局部神经症状。动物和人类的研究表明，固有免疫反应和淋巴细胞向CNS的转运都是重要的控制病毒的机制。由于多种神经性病原体的存在，脑炎治愈后神经后遗症和神经精神后遗症可能持续存在或进展，这已成为研究的重点领域。HSE或WNV脑炎存活患者的神经后遗症发生率较高，包括记忆障碍（60%）、语言障碍（35%）和认知障碍（29%）。在90%的WNV患者中，约50%的患者出现认知障碍后遗症，包括抑郁、疲劳、记忆障碍和可能持续多年的执行能力变化。在这里，我们将重点讨论免疫功能完好的HSE和WNV脑炎患者的神经后遗症的机制。

越来越多的证据表明，在疾病状态下，通过小胶质细胞和星形胶质细胞调节突触可塑性的发育途径可被重新激活。神经胶质异常激活引起的突触内稳态改变可能导致许多神经认知障碍疾病的认知功能异常，包括泛自闭症障碍和包括阿尔茨海默病在内的多种痴呆症。补体系统是固有免疫的一部分，能产生清除病毒的适应性外周反应，在发育过程中影响突触的稳态，并在神经退行性病变和神经感染性疾病中促进突触的消失。在一个使用J20转基因小鼠含有人类淀粉样前体蛋白的家族性突变体的阿尔茨海默病模型中，C1q的沉积先于突触消失和斑块形成，并且缺乏补体信号传导的小鼠吞噬小胶质细胞减少，突触消除减少。颗粒蛋白前体是一种在前颞叶痴呆遗传病因中起主要作用的多向性蛋白，在其缺乏而引起的痴呆模型中，C1q的缺失保护了小鼠免受突触消失和下游行为表型的影响。缺乏颗粒蛋白前体的小胶质细胞溶酶体活性和补体产生增加，导致抑制性神经元被优先清除。在一个由WNV诱导的记忆障碍模型中，吞噬性小胶质细胞在病毒清除后数周仍持续存在，并且补体介导的突触重塑相关的基因信号在负责记忆的CNS海马区升高。急性突触丧失后的延迟恢复与空间学习不良相关，而小胶质细胞（Il34–/–）或补体缺乏（C3–/–或C3ar–/–）的小鼠不受病毒诱导的突触消除的伤害（图3a），这表明病毒性脑炎后异常的小胶质细胞激活和补体介导的神经元通讯缺失可能导致神经性病毒感染幸存者出现神经后遗症。

将静脉注射阿昔洛韦作为HSE的标准治疗大大提高了生存率，但从急性感染中康复的患者有临床神经症状复发和出现新的神经精神症状的风险，后者包括记忆丧失和癫痫。在复发过程中对CSF的PCR分析有时未显示出CNS中病毒的复制，进而有假设这些复发是免疫介导的。近年来，许多研究和病例报告将临床复发与自身免疫性脑炎联系起来，特别是与抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎有关（图3b）。向海马培养物中给予自身免疫性脑炎患者（而非健康对照者）的CSF可导致NMDAR密度的滴度依赖性并可逆性的降低，而不改变突触的数量或其他突触蛋白的密度，如PSD-95、GLuR1、GLuR2受体簇或GABA受体。脑内输注患者CSF或纯化的IgG能类似地增加体内NMDAR的内化以及谷氨酸稳态和信号的改变。此外，这些自身抗体抑制了体外突触长期可塑性的发展。最近的啮齿动物抗NMDAR脑炎模型的表明，持续输注患者自身抗体可导致行为缺陷，这为临床前检测提供了一个平台。自身抗体是否通过继发于神经元溶解后抗原释放的分子模拟产生，还是作为免疫系统神经保护的主要机制，都还需要进一步研究。

图3:病毒性脑炎幸存者的神经后遗症机制。（a）小胶质细胞在WNV感染后被激活，导致补体受体3（CR3）上调和补体成分C1qa的表达。C1qa和下游补体分裂蛋白C3d定位于海马的突触前末梢。补体介导的对小胶质细胞标记的突触的吞噬导致海马CA3区突触前末梢的选择性丢失和空间学习的障碍。（b）在HSV-1介导的脑炎后，B细胞能产生包括NMDAR在内的突触蛋白的自身抗体。自身抗体在突触后末端与NMDAR结合，导致NMDAR的选择性内化，而其他突触成分，如AMPAR和PSD-95，则保持完整。海马体中NMDAR的缺失导致行为记忆缺陷以及抑郁和快感缺乏的神经精神症状。

中枢神经系统感染某些神经性寄生虫也会引起宿主行为的改变。其中最著名的是刚地弓形虫，一种常见的人畜共患病寄生虫，在世界范围内的血清流行率为30-70%。在摄入被卵囊污染的食物或水后，弓形虫会引起慢性中枢神经系统感染和神经炎症。摄入的卵囊发展成快速分裂的速殖子，侵入肠上皮和固有层，通过一个称为内生的过程进行无性繁殖，然后排出并感染骨髓细胞，进而传播到身体的多个组织部位（包括眼、心、肝、肺、淋巴结、肌肉和CNS）。弓形虫的生命周期需要感染猫科动物捕食的中间宿主，其中间宿主的摄入会导致作为最终宿主的猫科动物的感染。中间宿主中枢神经系统的感染似乎是弓形虫生命周期的一个关键阶段，它通过改变猎物的嗅觉偏好来减少对捕食者的回避，从而确保成功捕食。人类弓形虫感染的流行病学研究，可能是在人类祖先仍被猫科动物捕食的情况下进化而来的，同样也将寄生虫血清阳性与免疫健全个体的嗅觉偏好和行为异常的变化联系起来，后者包括与神经退行性病变和精神疾病相关的变化。

弓形虫对CNS的入侵导致了所有神经细胞类型的感染，其中大多数通过星形细胞和小胶质细胞表达的T细胞趋化因子CCL5、CXCL9和CXCL10清除寄生虫，这些趋化因子招募了针对弓形虫抗原表达IFN-γ的CD4+和CD8+T细胞。在宿主的整个生命周期中，随着裂殖子的缓慢复制，神经元保持着隐性感染。在小鼠研究中，弓形虫的行为效应与皮质神经元和星形胶质细胞的直接感染和功能的改变有关，包括那些影响固有免疫和多巴胺能和谷氨酸信号的改变。弓形虫对神经功能的直接影响提示了寄生虫介导的损伤，这些影响包括神经递质表达的缺失、钙信号的调节和髓鞘纤维的丢失、MAP-2+神经节和NeuN+细胞。这些影响被认为是在刚地弓形虫感染宿主中观察到的各种行为改变和精神疾病以及某些神经退行性疾病的基础。然而，在啮齿动物中也观察到了囊肿清除后其对猫尿的厌恶，且在受感染的大脑区域观察到较低的囊肿总负荷及缺乏神经向性的特异性，提示了不需要寄生虫持续存在，慢性弓形虫感染就可诱发炎症介导的功能障碍的可能性。

感染弓形虫的CNS星形细胞表达TNF、IL-1β和IL-6增加，这些细胞因子都与记忆的神经相关调节有关，包括成人神经发生、突触可塑性和长期增强的调节。神经元内多巴胺能级联反应和炎症级联反应之间的分子相互作用可能是慢性弓形虫感染时行为改变的基础。NR4A转录因子NR4A1、NR4A2和NR4A3（也分别称为Nur77、Nurr1和Nor1）具有相似的DNA结合特性，并与参与多巴胺神经传递的基因的调节有关。在多巴胺能神经元分化过程中，Nurr1诱导酪氨酸羟化酶的表达，并在成人大脑多巴胺能系统的维持中起到关键作用。与此一致，NR4A2多态性与多种神经和精神疾病有关，包括帕金森病、路易体痴呆、成瘾和注意力缺陷症。及其协同调节因子糖原合成酶激酶3招募CoREST，CoREST是几种染色质修饰酶的蛋白质复合物，也与转录因子复合物NF-B–p65相互作用，通过减少例如在小胶质细胞和星形胶质细胞中的Tnf，NO和Il1b的表达，在LPS诱导的炎症期间保护多巴胺能神经元。与野生型小鼠相比，Nurr1+/–小鼠表现出更多的探索性行为和较少的焦虑，这些行为变化因长期慢性感染弓形虫而更明显。目前还没有研究对长期感染弓形虫的精神病患者的NR4A2多态性进行检测，但有报道弓形虫感染伴双相情感障碍患者的认知能力下降。全基因组分析可能有助于识别容易使个体在感染弓形虫后发生情感障碍或使其恶化的易感基因。

总结和展望

感染性疾病、精神性疾病和神经退行性疾病的CNS损伤的交互机制引发了关于免疫系统分子在正常脑功能和神经疾病病因中作用的新假设。例如，I型干扰素作为自噬介导的蛋白质降解的调节因子，对正常的神经内环境稳态至关重要，而T细胞因子IFN-γ和IL-4则与社会和认知行为有关。

基因研究进一步确定了异常表达的固有免疫分子在精神病和神经退行性疾病中的假定作用，支持了免疫功能在维持正常中枢神经系统信息流动中至关重要的观点。虽然炎症对中枢神经系统病原体清除至关重要，但免疫分子和病原体副产物的持久作用可能是神经功能障碍的一个潜在机制。在感染性和非感染性神经疾病期间，补体蛋白和细胞因子等固有免疫分子调节突触可塑性和神经发生，而神经变性疾病的生物标志物淀粉样蛋白β和α-突触核蛋白则显示出抗菌作用。这些发现表明，根据病原体、宿主基因型或环境因素，典型和非典型的抗病原体途径都可能影响神经元间的通讯，导致对脑功能的适应或适应性不良的影响。未来对阐明神经系统疾病的分子机制的研究将引发免疫系统和神经系统的联合作用对每种疾病生理学的影响的更全面认识。了解CNS感染后免疫与神经功能的相互作用，有可能揭示各通路的交互作用和新的药物靶点。

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