自身免疫性癫痫研究进展
2018-11-21 来源：本站原创 浏览次数：次癫痫是神经系统常见的致残性疾病，目前的抗癫痫药物(antiepilepticdrugs，AEDs)均是针对癫痫发作症状的控制，迄今仍有20％～40％的癫痫患者对AEDs不敏感，成为耐药性癫痫(drug-resistantepilepsy，DRE)。癫痫病因复杂多样，越来越多的研究支持部分癫痫，尤其是DRE可能是一种自身免疫性癫痫(autoimmuneepilepsy，AE)。AE是一组在病因学上由或部分由自身抗体参与，或通过细胞毒性T淋巴细胞所致免疫反应，攻击大脑皮质神经组织所致的发作性脑病，是一种可控、可治、可防性的疾病，早期的免疫调节治疗可能有效。既往文献也采用炎症性癫痫(inflammatoryepilepsy)、神经元特异性抗体阳性癫痫(neural-specificantibodypositiveepilepsy)、免疫介导的癫痫(immunitymediatedepilepsy)、自身抗体介导的癫痫(autoantibodymediatedepilepsy)等表述此概念。在国际抗癫痫联盟(ILAE)新版癫痫分类中将其界定为有证据显示为自身免疫所致中枢神经系统炎症所致的癫痫(epilepsywithevidenceofauto-immunemediatedcentralnervussysteminflammation)，并于年在其官方杂志Epitepsia上发文采用此概念，介绍AE的诊断与治疗。
广义上，AE包括所有自身抗体及免疫反应所致的癫痫，内科疾病如桥本脑病、狼疮脑病、白塞脑病、抗心磷脂抗体综合征等所致的癫痫，以及部分与免疫相关的特殊癫痫脑病，如婴儿痉挛症、抗谷氨酸受体抗体相关的Rasmussen脑炎等帕’；狭义上，AE仅指在发病机制上全部或主要由针对神经元胞膜、突触或者胞质成分的抗原抗体反应所致的癫痫，又称为神经元抗体特异性AE。不同抗体引发AE的临床症状、严重程度、对免疫抑制剂的反应及预后均有差异。目前国际上对AE的界定通常指后者，我们亦重点讨论狭义上的AE。
一、发病机制AE的产生与抗神经元抗体有关，目前尚不清楚此类抗体触发的确切机制。研究发现一些AE病例与免疫应答目标的潜在肿瘤或者前驱病毒(疱疹病毒为主)感染有关，这些肿瘤或者病毒作为可模拟神经元结构蛋白的潜在抗原，刺激机体免疫应答，产生相应抗体，穿过血脑屏障，识别脑内蛋白，从而引起脑部功能障碍。部分靶蛋白在细胞内(细胞内抗原)，另一部分则在细胞表面(细胞表面受体、离子通道等)。针对细胞内抗原的抗体，是由T细胞免疫反应所致，与肿瘤相关，产生的抗体称为细胞内抗体，以抗神经元核抗体1型即抗Hu抗体(anti-humanneuronalnuclearantibody，ANNAl，Hu)、抗谷氨酸脱羧酶抗体65(glutamicaciddecarboxylase65，GAD65)等为代表，见于经典的副肿瘤性边缘系统脑炎，这些抗体仅具有诊断价值，具体致病病因目前仍不清楚。靶蛋白在细胞表面的抗体则通常与B细胞应答相关，多为病毒感染后免疫获得，如疱疹病毒性脑炎后获得性抗体，以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartatereceptor-antibodies，NMDAR)抗体、抗电压门控钾离子通道(voltage-gatedpotassiumchannel，VGKC)抗体为代表，其中抗VGKC抗体包括抗LGll抗体与抗Caspr2受体两种形式，与潜在的肿瘤相关性较低，此类抗体同时具有AE及其病因的诊断价值。两类抗体相关AE的临床表现及治疗反应均不尽相同。
二、临床特征一项对例癫痫患者的流行病学调查结果显示，20％的癫痫患者至少与一种自身免疫性疾病共病；然而AE的发病率仍属未知，小样本流行病学调查研究显示，约42％(18/42)的DRE为AE患者；根据现有数据推测，在普通癫痫人群中，10％～20％为AE患者。AE以女性多见，可累及从幼儿至老年人的所有人群，但青春期一育龄期高发，且发病年龄越早，症状越重，病程越长，预后越差。
AE的共同临床特征
AE发病前常有病毒感染：感染可能会破坏血脑屏障，使得中枢神经系统(CNS)免疫异常激活，从而产生相应的自身抗体，因此部分表现为“复发性”病毒性脑炎的特点。传统观念认为病毒性脑炎“复发”或病情加重可能与病毒的再次侵袭有关，而目前的研究发现此类患者脑脊液中无法检测到病毒DNA。此外，部分“复发”患者即使经过合理规范的抗病毒治疗后仍然无效。目前多个研究发现单纯疱疹病毒性脑炎患者在发病初期，脑脊液中仅可检测到病毒DNA，而没有抗NMDAR等自身抗体，但发病后期又可检测到抗NMDAR等自身抗体，之后才出现“复发”的症状”“。也有报道称水痘一带状疱疹病毒和EB病毒感染后，可继发抗NMDAR产生。因此，前驱病毒感染，尤其是CNS感染可能是介导癫痫相关自身抗体或免疫反应的触发因素。
AE是成人新发癫痫特别是颞叶癫痫的常见病因：既往通过对成人发病的癫痫(30岁)患者进行研究发现，40％的常规检查未能够明确其病因，且多数对现有的AEDs耐药；近20年来，陆续在此类人群中发现相关抗神经元抗体，并进一步证实其与癫痫发作的相关性，早期免疫治疗对该类患者有效。因此，对于成人新发的癫痫，特别是颞叶癫痫患者进行病因评估时，应考虑AE可能。
癫痫持续状态(statusepilepticus，SE)是AE常见的首发症状：以SE甚至新发难治性SE(new-onsetrefractorystatusepilepticus，NORSE)、非惊厥性局灶性SE起病是AE的另一共同特征。目前国际上将由自身免疫反应介导的SE称为自身免疫性癫痫持续状态(autoimmunestatusepilepticus)。NORSE是近年来较新的临床术语，是指既往无癫痫病史的健康成年人初次癫痫发作就表现为SE，尽管给予恰当的治疗，仍持续24h以上的一种SE，以青年女性居多。一些回顾性研究结果表明，抗体介导的自身免疫性脑组织炎症反应是导致NORSE的最常见病因，但仍然有一半患者病因不明。年，Gaspard等研究发现，在例NORSE患者中，67例(52％)仍然病因不明；已明确的最常见的病因是自身免疫性(19％)和副肿瘤综合征(18％)，高滴度的血清及脑脊液抗神经元抗体与新发癫病发作或RSE的临床症状严重程度相关。
AE发作形式多样：与一般癫痫患者发作的刻板性不同，AE多种发作类型并存，发作形式多变。一项研究显示，在32例AE患者中，84％有单纯部分性发作，81％出现复杂部分性发作，53％出现继发全面性发作，38％的癫痫发作形式多样并随着病程而不断变化旧“。
AE常对AEDs耐药：AE对现有AEDs存在抵抗，且易发生药物过敏，甚至出现严重皮疹，而免疫调节治疗有效。目前尚不明确在DRE患者中，AE占多大比例，但有研究显示，超过67％的经过多种AEDs治疗且疗效欠佳的癫痫患者，在经过免疫治疗后取得了较好的疗效。
其他：AE患者本人或其1级亲属中，常患有自身免疫性疾病(如1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎等)或者肿瘤。除癫痫发作外，AE患者常伴有认知减退、精神障碍、运动障碍、自主神经功能紊乱、视神经／脊髓病变、肌无力、脑干一小脑变性等综合征，其中每种自身抗体均有其较为突出的临床特征。
神经元表面抗体阳性AE抗NMDAR阳性AE：癫痫发作频繁，以RSE多见，病程中易出现运动障碍，多表现为眼、口周以及手的不自主运动，自主神经功能紊乱等，合并中枢性低通气、呼吸衰竭，症状较重，需要气管插管、呼吸机辅助呼吸，病程较长。10％～45％的患者可合并卵巢畸胎瘤，血清雌激素水平显著升高，脑脊液抗体滴度往往高于血清抗体滴度，以青年女性多见㈣。
抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白(1eucine—richgliomanactivatedl，LGll)抗体阳性AE：其特征表现为面部一上肢的不自主运动样癫痫发作(faeiobraehialdystonicseizures)，表现为短暂的、阵挛样的固定模式的发作，往往累及一侧}二肢及同侧面部，每日可发作数十次，这种运动障碍定位在皮质还是锥体外系目前尚有争议。此外，常出现快速进展性痴呆、快速眼动睡眠行为障碍，60％的患者合并顽固性低钠血症和阵发性心动过缓，且多先于AE2个月出现，严重程度足以让患者使用心脏起搏器治疗；少见合并肿瘤(低于10％)，主要为胸腺瘤。对免疫调节治疗及对症治疗有效，预后较好。
抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异嗯唑丙酸受体(α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionatereceptor，AMPA)受体阳性AE：主要表现为边缘叶癫痫，精神症状显著尤其伴有攻击行为(甚至可以此唯一临床表现)，约70％的患者可以合并肿瘤，常见肿瘤包括胸腺瘤、肺癌和乳腺癌；MRI常显示双侧颞叶病变，但部分以孤立性精神障碍为表现的患者MRI及脑脊液均可为阴性。此外，抗AMPA受体阳性AE与其他抗体共同出现的概率较高，如抗ANA、抗甲状腺激素受体抗体、抗GAD65抗体以及其他抗神经元抗体㈣。
抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyricacid，GABA)受体抗体阳性AE：抗GABA受体包括GABAa和GABAb两种形式，此类抗体阳性的AE主要表现为边缘叶癫痫，癫痫发作频繁，其中GABAa抗体阳性患者以顽固性癫痫、难洽性癫痫持续状态为主，还可出现意识模糊、斜视性眼肌痉挛、舞蹈症、共济失调等，约50％可合并肿瘤，常见为肺癌和神经内分泌肿瘤。
抗(contactin-associatedprotein-like2，Caspr2)受体阳性AE：除癫痫外，主要表现为Morvan综合征(表现为抽搐、疼痛、多汗、体重下降、周期性幻觉及严重睡眠缺失)和神经性肌强直，被称为抗Caspr2抗体阳性l临床三联征。目前临床对这种发作性肌强直与癫痫有时还难以鉴别，此类患者可合并肿瘤，主要为胸腺瘤。
神经细胞内抗体阳性AE与细胞膜抗体AE相比，此类癫痫患者的临床症状更重，往往需入住重症监护病房，并常伴有其他神经系统症状，如发作性睡病、眼球运动障碍和帕金森综合征，同样存在精神障碍以及认知功能障碍。
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